The Last Witch Hunter đặt người xem vào bối cảnh thế giới bị lũng đoạn bởi sự hiện diện của tộc phù thuỷ. Cuộc chiến giữa chúng và những người thợ săn kéo dài hàng thế kỷ cho kết ngày Kaulder [Vin Diesel] tiêu diệt được Nữ Hoàng [Julie Engelbrecht]. Trước khi chết, mụ đã kịp nguyền rủa Kaulder bằng sự bất tử của chính mình, khiến anh mãi mãi rời xa vợ con, sống một cuộc sống cô độc kiếp này qua kiếp khác. Trở về với thế kỷ 21, Kaulder là thợ săn phù thuỷ duy nhất còn sót lại, vẫn tiếp tục tìm kiếm và tiêu diệt những sinh vật siêu nhiên chết người kia. Nhưng, anh không thể ngờ rằng, thủ lĩnh của chúng - Nữ Hoàng đã được hồi sinh và đang tìm cách trả thù loài người.